Obiettivo della terapia per la SLA: integrina che stimola le cellule immunitarie a "mangiare" i motoneuroni

L'integrina bloccante alfa-5 tratta il modello murino, l'anticorpo "ottimizzato" ora ricercato

di Margarida Maia, PhD | 2 agosto 2023

Una proteina “simile al velcro” chiamata integrina alfa-5 si trova costantemente ad alti livelli nelle cellule immunitarie vicino ai motoneuroni che vengono danneggiate o uccise nelle persone con sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e in quelle dei topi in un modello di malattia, riporta uno studio.

Il blocco della proteina nei topi ha rallentato la progressione della malattia e ha aiutato a ripristinare le loro capacità motorie e la salute generale.

"Abbiamo dimostrato che prendere di mira l'integrina α5 [alfa-5] con un anticorpo anti-integrina α5 prolunga la sopravvivenza e migliora le prestazioni motorie [degli animali]", hanno scritto i ricercatori, suggerendo che le terapie mirate all'integrina potrebbero curare la SLA.

Lo studio, “L’elevata espressione dell’integrina α5 sulle cellule mieloidi nelle aree motorie nella sclerosi laterale amiotrofica è un bersaglio terapeutico”, è stato pubblicato su PNAS. È stato uno sforzo di collaborazione tra Pasithea Therapeutics e ricercatori della Stanford Medical School, della Mayo Clinic e dell'Oregon Health & Science University.

L’anno scorso, Pasithea ha utilizzato un premio del valore di 1 milione di dollari australiani (circa 660.000 dollari) da FightMND, un’organizzazione no-profit australiana che sostiene la ricerca sulle malattie, per promuovere il suo lavoro sugli anticorpi anti-integrine come potenziali trattamenti per la SLA.

La SLA si verifica quando i motoneuroni, le cellule nervose che controllano il movimento volontario, si danneggiano e muoiono progressivamente. Senza i motoneuroni, i muscoli diventano deboli e deperibili, portando a sintomi di malattia come difficoltà a camminare e respirare, parlare in modo confuso e difficoltà a masticare e deglutire.

Sebbene le cause esatte della SLA non siano note, si ritiene che le cellule immunitarie come la microglia e i macrofagi svolgano un ruolo.

Microglia e macrofagi lavorano per fagocitare e distruggere le cellule morte, gli invasori dannosi e i detriti. Mentre i macrofagi possono essere trovati in vari tessuti esterni al cervello, le microglia sono le cellule immunitarie residenti nel cervello.

Le microglia sono importanti per il mantenimento della salute del cervello e del midollo spinale. Ma nella SLA diventano eccessivamente attivi, causando un’infiammazione eccessiva e danni ai motoneuroni. Anche i macrofagi periferici, quelli esterni al cervello, sono coinvolti nella progressione della malattia.

"I motoneuroni vengono 'mangiati' dalle cellule chiamate macrofagi e microglia", ha detto Lawrence Steinman, MD, neurologo e professore alla Stanford Medical School, in uno scambio di e-mail con ALS News Today. "Abbiamo immagini di questi 'grandi mangiatori' che ingeriscono i motoneuroni."

Ma determinare esattamente come l’infiammazione danneggia i motoneuroni è difficile, perché le microglia sono molto diverse. Esaminarli uno per uno è fondamentale per comprendere meglio la malattia.

In uno studio condotto congiuntamente da Steinman, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica chiamata citometria di massa a cellula singola, che utilizza anticorpi marcati per esaminare le singole cellule, consentendo loro di dettagliare le caratteristiche di una cellula con elevata precisione.

Un'analisi iniziale ha utilizzato un modello di SLA in cui i topi portano una versione mutata del gene SOD1 e sviluppano sintomi simili a quelli dei pazienti affetti da SLA. Le mutazioni in questo gene sono collegate sia alla SLA familiare che alle forme patologiche sporadiche.

I ricercatori hanno analizzato 78.293 singole cellule isolate da questi topi, comprese 21.250 cellule mieloidi del cervello e del midollo spinale, un gruppo di cellule immunitarie che include la microglia. I risultati hanno mostrato che l’integrina alfa-5 era presente ad alti livelli nelle cellule mieloidi dei topi con malattia in stadio avanzato, caratterizzati da paralisi, ma non nei topi sani.

Un'integrina è un tipo di proteina presente sulla superficie delle cellule, che le aiuta ad attaccarsi alle cellule vicine. Queste proteine ​​ricevono e trasmettono anche segnali chimici che dicono alle cellule come comportarsi in risposta ai segnali provenienti dall’ambiente circostante.

"Abbiamo dimostrato che una particolare molecola [simile al velcro] chiamata integrina alfa-5 è presente nel sito della malattia nella SLA", ha affermato Steinman, che è anche co-fondatore e presidente di Pasithea.

Negli animali con SLA in stadio avanzato, un numero considerevolmente maggiore di microglia